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DG04研究补齐关键拼图，HER2阳性全线抗HER2治疗蓝图即将揭幕
随着胃癌抗人2（HER2）治疗的演变，从最初的HER2单克隆抗体发展到现今的抗体药物偶联物（ADC）和双位点特异性抗体，临床诊断和治疗需求发生了显著变化，为适应胃癌的精准治疗需求，2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》[1]对HER2状态的分类进行了重新定义，将HER2表达分型从以往的“阳性/阴性”分类，细分为高表达（IHC 3+或2+且FISH+）、中表达（IHC 2+/FISH-）、低表达（IHC 1+）及不表达（IHC 0）四分类，这一结构性调整不仅提高了对HER2表达异质性的识别能力，也为临床HER2靶向治疗的精准分层提供了更为科学的依据。
在临床研究领域，HER2阳性胃癌靶向治疗也迎来重要突破。2025年美国临床学会（ASCO）年会上，全球首个在HER2阳性晚期胃癌二线治疗取得成功的Ⅲ期临床试验DESTINY-Gastric（DG）04研究以大会LBA口头报告（LBA4002）的形式公布了其主要研究终点总生存期（OS）的数据[2]，引发学界高度关注。该研究头对头比较了T-DXd与二线标准疗法（雷莫西尤单抗联合化疗）在HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。研究结果显示，相较于雷莫西尤单抗联合化疗，T-DXd在OS上实现了统计学显著意义与临床意义的双重改善，为晚期HER2阳性胃癌的二线治疗带来了新的希望，也重塑了HER2阳性胃癌二线治疗格局。
值此契机，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授，立足当前胃癌诊疗现状，深入解读此次HER2表达分型的临床意义，系统剖析DG04研究的核心成果与临床价值，助力临床医生更好地理解HER2精准分层的价值，把握前沿研究所带来的诊疗新机遇，为进一步优化我国HER2阳性胃癌患者的治疗路径提供前瞻性思路与实践参考。
HER2阳性胃癌二线抗HER2策略仍存空白，亟待突破
周爱萍教授表示，HER2是胃癌第一个有效治疗靶点，大约10%-15%的胃癌患者会出现HER2过表达或基因扩增[3]。自2010年ToGA研究成功开启胃癌精准靶向治疗时代以来，近十年中HER2阳性胃癌领域研究进展缓慢，直到近年来免疫检查点抑制剂和ADC的出现打破了治疗瓶颈。2021年，KEYNOTE-811研究证实，对于PD-L1 CPS≥1分的HER2阳性晚期胃癌患者，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用免疫治疗可进一步改善生存，改写了HER2阳性胃癌一线治疗的格局。基于DG系列研究所验证的优异疗效与良好安全性，新一代ADC药物T-DXd于2024年8月在国内获批上市，为中国HER2阳性晚期胃癌患者带来了强有力的后线治疗新选择，并且2025版《CSCO胃癌诊疗指南》也将T-DXd列为HER2高表达晚期胃癌患者三线及以上治疗的I级推荐用药，进一步巩固了其在后线治疗中的标准地位。
然而，针对曲妥珠单抗治疗进展后二线抗HER2治疗的多项探索接连受挫。国内仍以抗血管生成药物联合化疗或单药化疗作为HER2阳性胃癌二线治疗主要选择。其中雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案依据全球RAINBOW研究及其中国桥接研究RAINBOW-Asia的结果，被2022年《CSCO胃癌诊疗指南》列为晚期转移性胃癌二线治疗的Ⅰ级推荐（ⅠA类证据）,该方案的中位OS仅为9.63个月，在亚洲人群中更低，为8.71个月[4,5]。总体而言，国内在HER2阳性晚期胃癌二线治疗领域仍存在显著的未满足临床需求，亟需更加有效的治疗手段以改善患者的预后与生活质量。当前，针对该人群的研究正朝多个方向展开，尤其是新型抗HER2治疗策略备受关注，也期望这一疗法能在二线治疗中取得积极成果，填补现有治疗空白，进一步推动HER2阳性胃癌的精准治疗进程。
里程碑式突破！T-DXd刷新生存新高度，HER2阳性胃癌二线治疗迈向新纪元
T-DXd无疑是HER2阳性晚期胃癌治疗领域的“破局者”，在后线治疗中展现出确切疗效的基础上，逐步由后线向更前线推进。此前的Ⅱ期DG02单臂研究首次验证了T-DXd在二线治疗中的临床获益，其结果也进一步支持了首个Ⅲ期研究DG04的开展。
周爱萍教授表示，此次在ASCO年会上DG04研究结果的重磅发布具有里程碑意义，标志着HER2靶向治疗在晚期胃癌中的研究进展迈入新的阶段。研究结果显示[2]，T-DXd组中位OS达到14.7个月，相较于二线标准疗法雷莫西尤单抗联合紫杉醇组（11.4个月），显著延长了3.3个月，HR为0.70，p值为0.0044，意味着接受T-DXd治疗的患者死亡风险降低了30%。值得关注的是，在长期生存获益方面，T-DXd展现出持续治疗优势，两组生存曲线在长期随访过程中表现出明显的分离趋势，2年OS率方面，T-DXd组达到29.0%，而雷莫西尤单抗联合紫杉醇组仅为13.9%，实现了翻倍提升，充分显示出T-DXd在延长生存期和提升长期获益方面的潜力。同时，客观缓解率（ORR）方面，T-DXd组为44.3%，显著优于对照组的29.1%（p=0.0006），显示出更强的抗肿瘤活性。
作为全球首个在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床试验，DG04研究打破了过去十余年的僵局，是HER2靶向治疗策略在晚期胃癌中的又一重大事件。该研究不仅刷新了HER2阳性晚期胃癌二线治疗的OS获益新高度，更有望填补我国在该领域长期缺乏标准化抗HER2治疗方案的现状提供了新的解决路径，推动临床实践格局的变革。未来，DG04研究成果或将促使相关指南的更新修订，助力构建HER2阳性胃癌从一线至后线抗HER2治疗的完整连续策略。
HER2表达分型走向精细化，助力胃癌精准治疗再升级
在2025版《CSCO胃癌诊疗指南》中，HER2表达分型迎来重要更新：由原先的“阳性/阴性”二元分类，进一步细分为“高表达、中表达、低表达及不表达”的四分体系。这一更新不仅更贴近胃癌患者群体中HER2表达的生物学异质性，也反映出精准治疗理念在临床实践中的不断深化。
周爱萍教授表示，HER2表达状态的重新分类，体现了近年来伴随检测技术进步和治疗模式革新所带来诊疗理念的转变。目前临床上对HER2表达的判断仍主要依赖免疫组化（IHC）评分及荧光原位杂交（FISH）结果。在曲妥珠单抗治疗时代，HER2阳性的定义以IHC 3+或IHC 2+/FISH+为标准，该人群被认为最可能从抗HER2治疗中获益。然而，随着治疗手段的不断扩展，尤其是在新一代抗HER2药物如抗体偶联药物（ADC）逐步应用于临床后，基于二元分类的HER2分型已难以覆盖所有潜在获益人群，临床实践亟需建立更具区分度的分型体系。
多个临床研究的结果提示，HER2中低表达人群的治疗前景正日益受到关注。即便是过去定义为HER2阴性群体，如IHC 2+/FISH–或IHC 1+的患者，在接受新型ADC治疗时也可观察到一定程度的疗效。基于这些临床证据，2025版《CSCO胃癌诊疗指南》将HER2状态细化为四个等级：高表达（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）、中表达（IHC 2+/FISH–）、低表达（IHC 1+）以及不表达（IHC 0），以更贴近药物反应性及临床实践需要。这种分型方式不仅更准确地反映患者HER2表达谱系，也有助于不同治疗方案间的匹配与选择。
HER2表达水平的差异，实际上还可能关联肿瘤本身的生物学行为、免疫微环境特征乃至患者的疾病进展模式。因此，这一分型的临床价值不仅限于“谁适合用药”，更在于推动我们对HER2阳性胃癌这一疾病类型本质的深入理解。周爱萍教授进一步表示，不同抗HER2药物在开发过程中所纳入的目标人群不同，其适应证界定也随之发生差异。因此，临床医生在药物选择时需结合HER2分型、分子分型及个体患者特征进行综合判断。新分类体系的建立，既能更科学地指导治疗方案的制定，也为未来临床试验设计、药物开发和指南更新提供了标准化的依据和方向。
总结
随着抗HER2治疗策略的不断演进，胃癌精准治疗迎来了重要转折点。2025年版《CSCO胃癌诊疗指南》首次对HER2表达状态进行四级细化分型，突破以往“阳性/阴性”的二元分类模式，更加科学地实现了患者分层。与此同时，DG04研究的突破性进展显著提升了HER2阳性晚期胃癌患者在二线治疗中的整体生存获益，填补了长期以来国内在二线抗HER2治疗领域的空白。这一系列变化标志着胃癌抗HER2治疗正迈入“分型更精、分层更准、治疗更有效”的新阶段。
专家简介
周爱萍教授
大内科副主任，博士生导师
国家癌症中心&中国医学科学院肿瘤医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专业委员会常务委员
中国医促会消化肿瘤多学科诊疗学分会主任委员
中国老年医学学会肿瘤学分会副会长
中国老年学和老年医学学会肿瘤分会副干事长
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
北京女医师协会肿瘤专委会副主任委员
北京市妇女对外交流协会副理事长
参考文献：
[1]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2025年）.
[2]Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.
[3]Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[4]Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35.
[5]Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec;6(12):1015-1024.
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